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O sistema imunológico e a imunidade no suíno: regulação das citocinas

O que são as citocinas? O que fazem e como atuam no sistema imunológico?

O início, a ativação e a regulação da inflamação, da resposta imunológica inata e específica e também das reações de fase aguda devem-se, em grande parte, a polipeptídeos pequenos, genericamente chamados de citocinas que se unem a receptores específicos em células alvo.

As citocinas são secretadas por muitos tipos de células, talvez por todos, especialmente os linfócitos e macrófagos ativados em resposta a diversos estímulos.

A síntese de citocinas é um fenômeno de curta duração, estritamente controlado e sujeito à presença de um agente ou estímulo externo. Uma vez sintetizadas, são rapidamente segregadas, agem e são utilizadas sem se acumular. Além disso, dada a alta afinidade dos seus receptores, é requerida uma dose mínima de citocinas para ter um efeito biológico.

As citocinas podem ter uma ação autócrina, quando interagem com receptores da mesma célula que as produziu, ou uma ação parácrina, quando atuam sobre células vizinhas. Além disso, podem ter uma ação endócrina, semelhante aos hormônios "clássicos", quando passam para o sangue e podem alcançar e atuar sobre células e tecidos distantes.

As citocinas nunca atuam sozinhas, há diferentes citocinas, segregadas juntas, que se influenciam mutuamente. As citocinas podem atuar em diferentes tipos de células (pleiotropismo) e determinar, segundo o caso, respostas semelhantes ou diferentes. Por outro lado é também possível que diferentes citocinas possam agir sobre a mesma célula, determinando efeitos semelhantes (efeito redundante).

Algumas citocinas podem cooperar (efeito sinérgico) ou, inversamente, podem antagonizar (efeito antagônico). A capacidade de uma citocina para aumentar ou suprimir a ativação de outras citocinas é de uma importância fundamental na regulação positiva ou negativa dos mecanismos da resposta imunitária ou inflamatória.

Para atuar, as citocinas unem-se a receptores específicos da superfície celular e esta união determina a transmissão do sinal do citoplasma para o núcleo, que está mediada pela expressão de genes que poderão estar inativos.

Dado que as citocinas têm atividades tão importantes e diferentes, também devem ter mecanismos de controle eficazes para prevenir uma ação descontrolada que causaria efeitos patológicos. Estes mecanismos de controle de receptores incluem: 1) redução da expressão do receptor, 2) "decoy receptor" que não transmite o sinal 3) receptores solúveis, consequência da separação do domínio extracelular do receptor, que se une a citocinas fora da célula, 4) receptores antagonistas que competem com a citocina no receptor de união e não ativam a transmissão do sinal, 5) citocinas antagonistas com atividade inibidora (citocinas anti-inflamatórias) que são capazes de diminuir a síntese de receptores de ativação ou aumentar os mecanismos de controle.

As citocinas implicadas na imunidade inata e específica classificam-se em grupos principais:

  1. Interleucinas (IL -): um grupo amplo e heterogêneo de citocinas com uma ampla função e efeito sobre os leucócitos. Até 2017 foram descobertas e numeradas 38 interleucinas;
  2. Fator de Necrose Tumoral (TNF-): são duas citocinas relacionadas, uma produzida principalmente pelos macrófagos (TNF-α) e a outra pelos linfócitos T (TNF-β). O seu nome ("Fator de Necrose Tumoral") deriva da sua capacidade para induzir a apoptose (morte celular programada) nas células cancerosas. No entanto, a TNFα tem numerosas funções pro-inflamatórias e imunitárias;
  3. Interferons (IFN): dividem-se em IFN de Tipo I (IFN-α, IFN-β) e IFN de Tipo II (IFN-γ). São proteínas sintetizadas durante a resposta inata contra vírus (IFN de Tipo I) e por células imunitárias durante a resposta das Th1 (IFNγ).
  4. Fatores de crescimento: muitas citocinas têm efeitos importantes sobre a proliferação de células imunitárias, tais como IL-2, IL-3, IL-5, IL-7 e também alguns CSF ("Colony Stimulating Factor") como G-CSF, M- CSF e GM - CSF. TGF β tem um efeito imunorregulador/inibidor.
  5. Quimiocinas: são uma ampla família de polipeptídeos que têm um papel no recrutamento e quimiotaxia de leucócitos e linfócitos durante a inflamação e resposta imunitária. As principais quimiocinas são: 1) IL-8 é uma quimiocina específica para os neutrófilos; 2) MCP1 recruta e ativa monócitos; 3) MIP-1a recruta monócitos, linfócitos T e NK; 4) RANTES recruta monócitos, linfócitos T e NK, basófilos e eosinófilos; 5) Eotaxina, que recruta eosinófilos.

Tabela 1. Citocinas agrupadas segundo a sua principal função imunitária

Funções Citocinas
Início e manutenção da resposta inflamatória/inata IL-1, TNF-α, IFN-α/β, IL-8, IL-6, IL-15, IL-18, IL-12
Regulação da imunidade específica CITOCINAS ATIVADORAS
Ativadoras de Th1: IL-12, IL-18
Ativadoras de Th2: IL-4
Ativadoras de Th17: IL-6, IL-23
CITOCINAS EFETORAS
Th1: IL-2, IFN γ
Th2: IL-4, IL-5, IL-13
Th17: IL-17, IL-21
Treg: IL-10, TGFβ
Recrutamento de células imunitárias/inflamatórias Quimiocinas (IL-8, MCP1, MIP-1, Rantes, Eotaxina)
Controle e desativação da inflamação e da imunidade IL-10, TGFβ
Proliferação e diferenciação de células imunitárias GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-15

Tabela 2. Funções das principais citocinas implicadas na regulação da imunidade

Citocinas Origem principal Funções
IL-1 Células epiteliais, células infectadas, neutrófilos, macrófagos Ativação de células inflamatórias/inatas e células endoteliais; Indução da febre
TNF-α Células epiteliais, células infectadas, neutrófilos, macrófagos, células NK Ativação de células inflamatórias/inatas e células endoteliais; Efeito endócrino; Indução catabólica
IL-8 Células epiteliais, endoteliais e inatas Recrutamento e ativação de neutrófilos
IL-6 Células endoteliais, neutrófilos, macrófagos Ativação de células inflamatórias/inatas e células endoteliais; Efeito sistêmico endócrino com indução catabólica
MCP1 Células epiteliais, endoteliais e inatas Recrutamento e ativação de monócitos
IFNα/β Células infectadas Atividade antiviral; Ativação de células inatas, indução de moléculas de adesão; Aumento da expressão de MHC nas células dendríticas
IFNγ Células NK, linfócitos δ T, linfócitos Th1, linfócitos T citotóxicos T (CTL) Papel principal na imunidade mediada por células contra agentes patogênicos intracelulares: ativação de macrófagos, células NK, CTL, manutenção da diferenciação Th1.
IL-15 Células dendríticas Proliferação e ativação das células NK e NKT; Prolongamento das sobrevivência das células T de memória
IL-12 Células dendríticas, macrófagos Indução Th1
IL-18 Células dendríticas, macrófagos Indução Th1; Atividade pró-inflamatória
IL-17 Linfócitos Th 17 Atividade pró-inflamatória; Recrutamento e ativação de neutrófilos; Aumento de péptidos antimicrobianos
IL-22 Linfócitos Th 17 Impulso da inflamação aguda mediada por neutrófilos junto com IL-17
IL-10 Macrófagos M2 polarizados, linfócitos T reg , linfócitos Th2- Atividade anti-inflamatória e imunossupressão
TGFβ Linfócitos T reg, Linfócitos Th2 Atividade anti-inflamatória e imunossupressora
IL-2 Linfócitos T Proliferação e ativação de células T e B; ativação de células NK
IL-4 Linfócitos Th2 Citocinas Th2: estimulação e crescimento de células B, indução da secreção de IgA e IgE
IL-5 Linfócitos Th2 Citocinas Th2 implicadas na produção de eosinófilos

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